河南省-科技部共建细胞分化调控国家重点实验室培育基地
State Key Laboratory Cultivation Base for Cell Differentiation Regulation
特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性进行性间质性肺疾病，核心特征为转化生长因子 -β（TGF-β）介导的细胞转分化、细胞外基质（ECM）过度沉积，最终导致肺功能进行性下降，目前临床治疗手段有限且疗效不佳。
TGF-β 与 ECM 沉积构成的 “生化-机械” 调控轴是 IPF 进展的关键：TGF-β 驱动促纤维化信号通路，ECM 过度沉积引发的硬度升高进一步破坏肺部机械微环境，二者相互作用推动疾病持续进展，但如何精准阻断该调控轴仍是未解决的治疗难题。
近日，Xian Wu Cheng, Lei Xing, and Hu-Lin Jiang 团队在 Advanced Science 发表题为 “Pulmonary-Targeted Nanoparticles Interrupt the Malignant Mechanical and Biochemical Signaling Crosstalk for Idiopathic Pulmonary Fibrosis Therapy” 的研究论文。研究团队开发了一种吸入性肺靶向纳米颗粒（VB-RT NPs），这种纳米颗粒通过共载药物并双重修饰，可同时阻断 IPF 中的机械和生化信号恶性串扰，在体外和体内均展现出显著抗纤维化效果，为 IPF 治疗提供了创新策略。
1、单细胞测序与多技术验证揭示 IPF 肺组织机械-生化信号恶性交互。
为解析 IPF 的核心致病机制，研究团队整合单细胞 RNA 测序、组织染色、原子力显微镜（AFM）等技术，对比健康与 IPF 患者肺组织：发现 IPF 肺组织中 TGF-β 信号与整合素介导的机械信号通路显著富集，胶原沉积增加导致肺组织刚度升高 6.4 倍；肌成纤维细胞激活、内皮-间质转化（EndMT）增强，伴随 YAP 核转位异常和 TGF-β latent 复合物激活，证实 IPF 中存在 “机械力激活 TGF-β→促进 ECM 沉积→组织刚度增加→进一步激活机械信号” 的恶性循环，为靶向信号串扰提供理论基础。
2、VB-RT NPs 的制备表征与多功能性验证。
为实现靶向治疗，研究构建了共载维替泊芬（VER）和小檗胺（BBM）、表面修饰单宁酸（TA）和 L-精氨酸的脂质纳米颗粒（VB-RT NPs）：表征显示其粒径 126.87±0.65 nm，稳定性良好，雾化后结构不变；TA 修饰可高效清除 ROS 并增强肺靶向性，L-精氨酸诱导 NO 生成激活 MMPs，促进 ECM 降解和 NPs 深层穿透；体外实验证实 NPs 能被成纤维细胞、内皮细胞高效摄取，且 VER 与 BBM 存在协同抗纤维化作用。
3、VB-RT NPs 体外阻断成纤维细胞机械-生化信号交互。
为验证 NPs 对成纤维细胞的作用，开展体外机制实验：在拉伸培养体系中，VB-RT NPs 显著抑制机械力诱导的 latent TGF-β 激活，恢复至基线水平；胶原凝胶收缩实验显示其有效降低成纤维细胞收缩力， cyclic 拉伸条件下抑制 α-SMA 表达；在刚性基质上，NPs 下调整合素 β1 表达，减少 SMAD 核转位和 YAP 激活，阻断成纤维细胞中机械-生化信号的恶性反馈，抑制其向肌成纤维细胞分化。
4、VB-RT NPs 体外改善内皮细胞功能并阻断 EndMT。
针对 IPF 中内皮细胞异常，研究开展内皮细胞相关体外实验：TGF-β 诱导下，VB-RT NPs 显著抑制 EndMT（上调 VE-cadherin、下调 Vimentin），降低内皮细胞刚度；在刚性基质上，NPs 促进血管管腔形成和丝状伪足延伸，恢复 Tie2、Kdr 等血管相关基因表达；同时减少机械拉伸诱导的 TGF-β、IL-1β 等促纤维化细胞因子分泌，恢复 VEGF 水平，维持内皮细胞正常功能。
5、VB-RT NPs 在纤维化小鼠肺中实现高效靶向与组织穿透
为评估 NPs 的体内靶向性，在 BLM 诱导纤维化小鼠中进行生物分布研究：雾化给药后，VB-RT NPs 在肺组织中荧光强度显著高于未修饰或单修饰纳米颗粒，且在心脏、肝脏等器官分布少；共定位实验显示 NPs 与 CD31⁺内皮细胞、FAP⁺肌成纤维细胞高度结合，精准富集于纤维化病变区域；同时L-精氨酸促进 NPs 穿透气道黏液和致密 ECM，实现深层组织穿透，为后续治疗奠定递送基础。
6、VB-RT NPs 体内调节生化信号并显著缓解肺纤维化。
在 BLM 诱导纤维化小鼠模型中，评估 VB-RT NPs 的治疗效果：经雾化治疗后，小鼠肺组织肺泡结构破坏减轻，胶原沉积显著减少，α-SMA 和 Collagen I 表达下调；体重恢复至健康水平，肺组织羟脯氨酸含量降低，促纤维化细胞因子（TGF-β、IL-1β）减少，肺功能（潮气量、分钟通气量等）显著改善；且无肝肾功能损伤，安全性优于临床药物吡非尼酮（PFD）。
7、在肺纤维化小鼠中VB-RT NPs 调控机械信号并改善机械微环境。
为验证 NPs 对机械信号的调节作用，检测纤维化小鼠肺组织力学特性：VB-RT NPs 治疗后，肺组织刚度从 10.56 kPa 降至 3.45 kPa，接近健康肺组织（3.25 kPa）；下调整合素 β1、F-actin 和 pMLC 表达，恢复 CD31⁺血管结构；抑制 YAP 核转位，阻断机械传导通路激活，重塑肺组织机械微环境，打破机械-生化信号的恶性循环。
上述研究证实，IPF 中机械-生化信号的恶性交互是疾病进展的核心驱动力，而 VB-RT NPS 通过肺靶向递送、ROS 清除、ECM 穿透三重优势，同时阻断生化信号（TGF-β/SMAD）和机械信号（YAP / 整合素），实现了对 IPF 的高效精准治疗。该策略为 IPF 的机制研究和临床转化提供了全新思路，具有重要的应用前景。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512658